Wu Q et al. Gut microbiota have blood types as human. Sci Bull (2018)
1900年Landsteiner首先认识到ABO血型系统的存在。从那时起，ABO系统的抗原(分别是A，B和H决定簇)被证明包含复杂的碳水化合物结构。通过糖基转移酶的顺序作用合成A和B抗原，A和B糖基转移酶分别催化N-乙酰半乳糖胺和D-半乳糖加成前体H抗原。O组个体缺乏这样的转移酶，仅表达基本的H结构。每个红细胞上大约有200万个ABH糖链抗原位点。此外，ABH抗原在其他人类细胞和组织中广泛表达，包括感觉神经元、上皮细胞、血管内皮和血小板。
人类在胃肠道中蕴藏着极其密集和多样的微生物群，大约有0.15千克的微生物生物量，其中蕴藏着数百种细菌和古细菌。肠道微生物作为一个被忽视的器官，已经证实能适应宿主遗传特征，像人类进化史上的APOA1，地中海热，FUT2和NOD2。例如，与非功能FUT2等位基因的个体相比，功能性等位基因的个体定殖了更多的双歧杆菌分类群，即B.angulatum，B.catenulatum和双歧杆菌属的其他种。然而，迄今为止，关于ABO血型作为遗传标记如何影响人类纵向进化后肠道微生物的肠型，人们知之甚少。以往的研究试图验证它们之间的关系。芬兰队列的肠道微生物析表明，携带B抗原的个体(B和AB)的微生物群不同于非B抗原组(A和O)，并且与其他血型相比，Eubac-Terium rectalium rectaldium coccoides(EREC)和Clostridium leptum(CLEPT)组的多样性也更高。然而，另一项基于1503名个体的队列研究表明，微生物区系与ABO血型无关。这种相互矛盾的后果使我们对血型和肠道微生物之间的关系感到困惑。本文拟从血型和肠道微生物的组成，血型和肠道微生物的血型活性，血型、肠道微生物组成与表面血型抗原三个方面说明血型与肠道微生物群的关系。
最初，我们调查了中国人队列中肠道微生物群的组成是否随血型的变化而变化。149名健康志愿者的队列，包括41个A型血个体，47个B型血个体，49个O型血个体和12个AB型血个体，参与了这项研究(表S1在线)。16S rRNA基因测序结果表明，在alpha和beta多样性的基础上，血型与肠道微生物区系组成之间没有相关性(图2)。S1在线)。这一结果与先前的估计一致。
接下来，我们试图探索血型和肠道微生物群的血型活性之间的关系。分别使用A和B血型抗体通过染色方法(酶联免疫吸附试验和流式细胞术)评估肠道微生物群的血型活性。ELISA(酶联免疫吸附试验)得出的荧光值与血型抗原强度相关。14 9名受试者的酶联免疫吸附试验结果表明，A血型个体的肠道微生物群在表面富集的A抗原多于B抗原(412.7±44.89vs 216.2±38.6 1，P=0.0014，t=3.320，df=80，n=41)，而B血型个体的肠道微生物群在表面富集的B血抗原多于A血抗原(440.9±6 0.12vs 289.6±2 3.94，P=0.0216，t=2.337，df=92，n=47)(图1A；在线表S2)。此外，来自O和AB血型个体的肠道微生物群在表面呈现相同的A和B血型抗原(O：258.8±29.96vs 239.2±35.54(A Vs B)，p=0.6748>0.4208，t=0.4208，df=96，n=49；AB：123.7±75.04vs86.8±66.84(A Vs B)，P=0.7167，t=0.3676，df=22，n=12)(图1A；在线表S2)。此外，流式细胞术进一步应用于评估肠道微生物群的血型反应活性。选择O抗原与血型B抗原相似的大肠杆菌O86：H2作为阳性对照，以确认流式细胞术的可行性。结果表明，大肠杆菌O86：H2几乎完全富集了B抗原，而它没有A抗原(图1B)。然后分别用流式细胞仪分析A、B、O和AB血型个体肠道微生物群的血型活性，并给出每个血型个体的典型样本结果。来自A和B血型个体的肠道微生物群富集了自身血型抗原(图1C，d)。此外，来自O血型个体的肠道微生物群不存在A和B血型抗原(图1E)，而来自
AB血型个体的肠道微生物群同时呈现A和B血型抗原(图1F)。然而，酶联免疫吸附试验(ELISA)和流式细胞术(FCM)在O-个体肠道微生物区系的血型活性方面出现了差异，这需要深入的工作来说明。综上所述，这些数据表明人类肠道微生物富集了更多的自体血型抗原，宣示肠道微生物与其他表达自体血型抗原的器官一样，是人体的一个器官。
最终，这些观察促使我们识别表面具有A或B血型抗原的肠道微生物群。因此，我们通过结合免疫磁珠和16S rRNA测序来纯化和鉴定表达血型抗原的肠道微生物群(在线图S2)。以大肠杆菌O86：H2为阳性对照，分别与结合A或B血抗体的免疫磁珠孵育，证实免疫磁珠的特异性。值得注意的是，透射电镜的结果表明，带有B抗体的免疫磁珠仅与大肠杆菌O86:H2结合(在线图S3b)，而带有A血液抗体的免疫磁珠不能与其结合(在线图S3A)。然后，利用具有血型抗体的可靠免疫磁珠分别从10个A血型个体中分离出具有A血型抗原(GMA)的肠道微生物群和从10个B血型个体中分离出具有B血型抗原(GMB)的肠道微生物群(在线表S3)。分离后，16S rRNA基因序列分析表明，肠道微生物群与A或B血型抗原显示出平行但典型的不同模式的微生物分类。GMA的优势亚群与GMB相似，Firmicute** (26.61%vs 52.43%，GMA vs GMB)，变形杆菌门(40.86%vs 19.69%，GMA vs GMB)，拟杆菌门(28.57，vs 24.04%，GMA vs GMB)(图1g)。然而，对beta多样性的分析表明，GMA的一些子集与GMB的显著不同(图2)。S4在线)，其中GMA和GMB之间有8个门存在显著差异，包括 *AD3, Acidobacteria, Actinobacteria, Chloroflexi, Firmicutes, OD1, Planctomycetes, Proteobacteria** *(P<0.05)(表S4)。变形菌门(40.86%)和厚壁菌门(52.43%)分别是GMA和GMB中最丰富的分类群(图1G)。此外，AD3, Chlamydiae, Chloroflexi, Crenarchaeota, Elusimicrobia, GAL15, OD1, Planctomycetes, Spirochaetes 和WPS-2是唯一的。值得注意的是，带有自体血液抗原的肠道微生物在A和B血型个体之间有显著差异。
总之，由于长期协同进化，血型作为遗传因素对中国人群肠道微生物有显著影响。肠道微生物作为一种器官，大多富含与宿主血型相同的血型抗原。这些微生物血型抗原可能不具有与人类ABO血型抗原完全相同的结构，但它们具有相同的免疫学特性。具有自身血液抗原的肠道微生物群表现出不同的分类模式，这将有助于了解不同血型人群之间的疾病易感性。此外，以前的工作集中在宿主遗传学和肠道微生物区系组成之间的关系，而我们的工作突出了宿主遗传学和肠道微生物群的聚糖表型之间的相互作用。最后，我们希望我们的工作能够在个性化营养和药物领域实现新的应用。
附：文章作者演讲内容，后半部分为这篇文章，可参考。
https://www.mr-gut.cn/talks/s/653c4c789e2e4c05b7f9e63c318994fc