[翻译]遗传性易感基因胚系突变与胰腺癌发病风险的关联

摘要

要点:胰腺癌的遗传易感性个体可能会从早筛中受益。胰腺癌的易感基因及其相关突变的胰腺癌发病风险还没有很好的研究清楚。

目的:确定癌症易感基因的遗传性胚系突变是否与胰腺癌风险增加相关。

实验设计、设置和实验对象:病例–对照分析鉴定胰腺癌的易感基因;胰腺癌患者预后的纵向分析。这项研究包括3030名被诊断患有胰腺癌的成年人,他们在2000年10月12日至2016年3月31日之间在梅奥诊所注册,最后一次随访是在2017年6月22日。参考对照为公共GnomAD数据库中具有外显子数据的123136个体和ExAC数据库中的53105个体。

暴露:个体分组基于携带一个易感基因有害突变和有家族癌症史

主要结果和方法:通过定制的多重PCR panel的产物测序鉴定21个癌症易感基因编码区的胚系突变;通过比较胰腺癌患者和参考对照的基因突变频率来评估基因与胰腺癌的关联

结果:通过比较3030个患者(43.2%女性,95.6%非西班牙裔白人;确诊时平均年龄,65.3[SD,10.7]岁)与参考对照相比,观察到胰腺癌与CDKN2A突变之间存在显著关联(0.3%的病例和0.02%的对照;OR=12.33;95%CI,5.43-25.61);TP53(0.2%的病例和0.02%的对照;OR=6.70;95%CI,2.52-14.95);MLH1(0.13%病例和0.02%对照;OR=6.66;95%CI,1.94-17.53);BRCA2(1.9%病例和0.3%对照;OR=6.20;95%CI,4.62-8.17);ATM(2.3%病例和0.37%对照;OR=5.71;95%CI,4.38-7.33);BRCA1(0.6%病例和0.2%对照;OR=2.58;95%CI(1.54~4.05)。

结论和相关:病例对照研究发现,5.5%的胰腺癌患者存在6个基因中的突变,其中有胰腺癌家族史的患者占7.9%,无胰腺癌家族史的患者占5.2%。在其他群体中应用还需要进一步的研究。

简介

癌症易感性基因检测对于可能从乳腺癌、卵巢癌和直肠癌的筛查、预防和早期检测中获益的个体是有用的,并且可能对处于胰腺癌风险中的个体有益。家族成员中有易感性基因突变的,也可能受益于增强的癌症筛查和预防策略。例如,筛查CDKN2A(RefSeq NM_000077.4)突变携带者与早期检测那些相关的胰腺肿瘤有关

流行病学研究表明,10%至20%的胰腺癌与遗传有关。在胰腺癌患者家族中检测到****BRCA2(RefSeq NM_000059.3),****PALB2(RefSeq NM_024675.3)和****CDKN2A癌症易感基因的有害突变。****BRCA1(RefSeq NM_007294.3)的胚系突变也与家族中胰腺癌风险增加有关(相对风险,2.26;95%CI,1.26-4.06),同样的还有Lynch综合征患者家族中错配修复基因的突变(累积风险增加的风险比,8.6;95%CI, 4.7-15.7)。在未选择胰腺癌家族史的患者中也有7%的患者存在胚系突变,在胰腺癌总的854例患者中有3.9%存在胚系突变。

这项研究使用为遗传性癌症基因检测开发的定制癌症易感性基因panel,评估胰腺癌患者与实体肿瘤易感性相关的21个基因中有害胚系突变的发生率(表1)。用于小组测试的DNA是从Mayo Clinic胰腺癌登记处的一个3030例胰腺癌患者队列中获得的,并且相同易感基因的DNA序列数据是从公开可用的GnomAD和ExAC对照中获得的。评估每个基因的突变和胰腺癌之间的关联,以建立胰腺癌易感的已知基因子集。

结果

胰腺癌患者队列特征

梅奥诊所生物医学样本资源中胰腺研究的参与率为65.6%。在本病例队列中,3046例胰腺癌患者中的3030例获得了高质量的测序数据(补充资料中的表2)。在3030名参与者中,2591人(85.5%)同意在诊断后30天内参与化学治疗。样本中有95.6%的非西班牙裔白人和43.2%的女性,37.2%的患者在70岁或70岁以上确诊。确诊时的平均年龄为65.3(SD,10.7)岁,约5.5%的病例有额外的乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌或非卵巢妇科癌症病史(表1)。11.3%的患者有胰腺癌家族史(在一级和二级亲属中),22.3%的患者报告有乳腺癌,16.9%结直肠癌,5.0%卵巢癌家族史。

21个胰腺癌易感性候选基因中的19个中,249个患者鉴定出253个有害的种系突变(8.2%;95%CI,7.26%-9.25%)(表1和表2;补充资料中的表2和表3)。虽然ATM具有最高的突变发生率(n=69)(2.28%;95%CI,1.78%-2.87%),但在BRCA2(1.95%;95%CI,1.49%-2.50%),CHEK2(1.09%;95%CI,0.75%-1.53%;不包括低风险p.Ile157Thr错义变体),BRCA1(0.59%;95%CI,0.35%-0.94%),PALB2 (0.40%; 95% CI, 0.20%-0.69%)和CDKN2A(0.33%;95%CI,0.16%~0.61%)中也经常观察到突变。在59例BRCA2突变患者中,只有3例携带Ashkenazi犹太c.5946delT(6174delT)基础突变。在候选胰腺癌易感基因中观察到较少数量的突变,包括FANCC(0.26%;95%CI,0.11%-0.52%)和TP53(0.20%;95%CI,0.07%-0.43%)。在0.50%(95%CI,0.28%-0.82%)的研究参与者中检测到MLH1,MSH2,PMS2和MSH6错配修复基因的胚系突变(表2)。

患有胰腺癌并有突变的患者,个人和家族更可能有其他的癌症病史(补充资料中的表1和表4)。在个人癌症病史方面,513例患者中有65例(12.3%;95%CI,9.9%-15.9%)存在panel基因突变,除胰腺癌外至少有1种其他癌症。此外,在343例患者中检测到43例有突变(12.9%;95%CI,9.2%-16.5%),患者至少有1个一级或二级亲属有胰腺癌。675名有乳腺癌家族史的患者中的75名(11.3%;95%CI,8.8%-13.7%),152名有卵巢癌家族史的患者中的21名(13.8%;95%CI,8.8%-20.3%),以及513名有结直肠癌家族史的患者中的45名(8.9%;95%CI,6.5%-11.6%)也发现了突变(表1)。总体而言,所有突变中的25.7%(95%CI,20.4%-31.5%,65/253)与多个原发癌相关,17.8%(95%CI,13.3%-23.1%)与胰腺癌家族史相关,30.0%(95%CI,23.5%-36.1%)与乳腺癌家族史相关(表4)。此外,253个突变中的124个(49%;95%CI,42.7%-55.3%)是在至少有1个常见上皮癌(胰腺、乳腺、卵巢、妇科或结直肠癌)家族史的患者中鉴定出来的(表4)。

胚系突变和胰腺癌相关性

与gnomAD对照相比,6个基因与胰腺癌显著相关。这些突变包括CDKN2A,0.30%的病例和0.02%的对照(OR,12.33;95%CI,5.43-25.61);TP53,0.20%的病例和0.02%的对照(OR,6.70;95%CI,2.52-14.95);MLH1,0.13%的病例和0.02%的对照(OR,6.66;95%CI,1.94-17.53);BRCA2,1.90%病例和0.30%对照突变(OR,6.20;95%CI,4.62-8.17);ATM,2.30%病例和0.37%对照突变(OR,5.71;95%CI,4.38-7.33);BRCA1,0.60%病例和0.20%对照突变(OR,2.58;95%CI,1.54-4.05)(表3)。使用用于CDKN2A、ATM、MLH1、BRCA2和BRCA1的ExAC非TCGA参考对照也获得了类似的结果(附录中的Etable 5和6),而TP53显示出具有统计学意义但衰减的相关性(OR,3.03;95%CI,1.14-6.74)。

NBN和BRIP1与胰腺癌无明显相关性,但这些基因的突变数量太低,不能对胰腺癌的相关性进行明确的评估。相反,CHEK2与胰腺癌的风险很小或没有相关(补充资料中的表3和Etable 6)。对于占研究人群大多数的非西班牙裔白人病例(n=2896),观察到按表型分类的每个基因的相似突变频率以及5个易感基因(MLH1除外)和胰腺癌之间的相似关联,这些病例占研究人群的大多数(附录中的表7,8和9)。敏感性分析得出除了MLH1以外的6个易感基因对于胰腺癌的类似OR估计(限制在作为第一癌症诊断的胰腺癌患者时(补充资料中的表10)。同样,将分析局限于有常见上皮癌家族史的患者(胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠和子宫内膜)(附录中的表11)或没有这些癌症家族史的患者(附录中的表12、13、14、15、16和17)时,观察到易感基因突变与胰腺癌之间的关联没有实质性变化。除非排除了有结直肠癌家族史的患者后MLH1的风险降低(表12和16)。同样,排除具有BRCA1,BRCA2和CHEK2的Ashkenazi犹太基础突变的患者和参考对照对结果的影响很小。因此,6个与胰腺癌显著相关的基因被指定为胰腺癌易感基因。

胰腺癌易感基因突变患者的特征

总体而言,在3030例胰腺癌患者中,167例(5.5%;95%CI,4.7%-6.4%)6个易感基因中的1个存在有害突变:CDKN2A,TP53,MLH1,BRCA2,ATM和BRCA1(补充资料中的表4和表18)。在所有受试患者中,有胰腺癌家族史的, 343例患者中有27例(7.9%;95%CI,5.3%-11.2%),无胰腺癌家族史的, 2687例患者中140例(5.2%;95%CI,4.4%-6.1%), 6个易感基因中的1个突变(P=0.06)(表4;表18)。因此,胰腺癌家族史并不能说明83.8%的突变存在。此外,在胰腺癌之前诊断为另一种原发性癌症的495例患者中,有40例(8.1%;95%CI,5.8%-10.8%)具有这些基因突变(表4)。虽然先前的原发性癌症与突变状态显著相关(OR,1.67;95%CI,1.17-2.48;P=.009),但76%的突变患者(127/167)没有表现出这种表型。总体而言,观察到6个易感基因组合的突变与晚期疾病(可切除:48/850;局部进展:50/1115;和转移:67/1056;P=.04)、其他癌症的个人病史(OR,1.67;95%CI,1.17-2.48;P=.009)、乳腺癌家族史(OR,1.58;95%CI,1.11-2.23;P=.01)之间存在显著关联。95%CI,1.01-1.92;P=.04)(表4)。具有这6个基因突变的患者的平均诊断年龄也明显提前(62.5vs65.5岁;P<.001)(表4)。在胰腺癌中,仅BRCA2基因突变与胰腺癌诊断的早期年龄显著相关(平均年龄,60.5岁vs63.3岁,非携带者;P=.01)(附录中的表19)。

当按单个基因比较突变携带者和非携带者的特征时,只有具有CDKN2A有害突变的患者更有可能有胰腺癌家族史(OR,7.91;95%CI,2.19-28.57;调整后P=.005)。同样,具有BRCA2突变的患者(OR,2.07;95%CI,1.19-3.50;调整后P=.04)更有可能有乳腺癌家族史(附录中的表18)。

胚系突变与生存之间的关系

与胰腺癌相关的6个基因发生突变的患者的中位总生存期为13.6个月(95%CI,11.5-15.7个月),而未发生突变的患者的总生存期为11.4个月(95%CI,10.8-12.1个月)。这些基因的突变状态与生存率之间的关联没有统计学意义(危险率,0.86;95%CI,0.72-1.02;P=.09)(EFigure In The Supple)。没有证据表明突变携带者状态偏离比例风险(χ2=0.0 3;P=.87)。

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